Самая главная молекула. От структуры ДНК к биомедицине XXI века - Максим Франк-Каменецкий

На самом деле все происходит сложнее: киРНК должна быть двухцепочечной, чтобы механизм РНКи работал. Но это детали. Суть в том, что наряду с хорошо известными механизмами регуляции экспресии гена на уровне транскрипции обнаружен новый способ «глушения» экспрессии гена путем деградации уже синтезированной мРНК по механизму РНКи. Прелесть этого нового механизма состоит в том, что ему можно подсунуть искусственную киРНК, последовательность которой выбрана так, чтобы она была комплементарна какому-то участку мРНК того белка, выработку которого экспериментатор желает заглушить. И представьте себе, система РНКи работает с подсунутой искусственной киРНК так же, как с естественной, выключая белок.

Когда весть об успешных экспериментах такого рода, сделанных первоначально на малюсеньком червячке, облетела лаборатории мира, началась подлинная золотая лихорадка. Вот тут-то геномы заработали вовсю. Ведь для того, чтобы узнать, какую последовательность нуклеотидов синтезировать, чтобы «заглушить» выбранный ген, нужно знать ДНКовую последовательность этого гена. За короткий срок наличие системы РНКи и возможность ее использования для избирательного глушения генов были документированы практически для всех растений и животных, включая человека.

Хотя изучение системы РНКи и ее применение находятся на ранней стадии, мало кто усомнится в том, что этому открытию суждено сыграть в постгеномную эру такую же ключевую роль, какую открытие рестриктаз сыграло в эпоху возникновения генной инженерии и биотехнологии. РНКи открывает воистину необозримые горизонты. Получив в свое распоряжение универсальный способ выключения генов по одиночке и группами, исследователи в лабораториях всего мира всерьез взялись за выяснение функций всех генов генома. Разумеется, эксперименты проводятся на отдельных клетках и на животных, но результаты, как правило, можно перенести на человека из-за большого сходства геномов.

Но и этого мало. Возникли биотехнологические фирмы, которые разрабатывают подходы к прямому использованию киРНК в медицине. Ведь потенциально система РНКи сулит человечеству совершенно новый класс лекарств. В самом деле, очень часто болезнь связана с выработкой дефективного белка, что особенно хорошо изучено на примере многих форм рака, о чем говорилось в главе 11. Если выработку такого белка заглушить при помощи киРНК или каким-то другим способом, болезнь будет излечена. Захватывающая дух перспектива состоит в том, что, если научиться так лечить какую-то одну болезнь, все, что нужно сделать, чтобы лечить другую, – заменить одну киРНК на другую. Очень похоже на философский камень алхимиков. Но очень солидные ученые мужи и жены не покладая рук трудятся, чтобы претворить эту «алхимию» в жизнь. Безусловно, трудностей на их пути много. Но ни одна не выглядит непреодолимой.

Если речь идет не о сотнях тысяч, а о сотне лет, то отдельные участки ДНК могут сохраниться даже в весьма неблагоприятных условиях. Это случилось с останками последней царской семьи, которые удалось полностью идентифицировать благодаря анализу ДНК. Провел его главным образом российско-американский ученый Евгений Рогаев. Но он сумел сделать нечто большее: путем анализа ДНК царской семьи ему удалось точно установить, в чем состояла мутация в геноме королевы Виктории, которая в конечном счете привела к тому, что царевич Алексей оказался болен гемофилией. А мутация эта архиважная: она сыграла роковую роль в судьбе России, да и всего человечества.

У нас есть все основания считать, что мутантный ген фактора свертываемости крови Виктория получила от своего отца Эдварда, графа Кентского. Мы уверены в этом потому, что Эдвард зачал Викторию поздно, в возрасте 50 лет. Благодаря анализу полных геномов нам теперь точно известно, что у мужчин с возрастом происходит накопление мутаций в половых клетках, в среднем по две мутации в год. Конечно, мать Виктории была моложе, но это не важно. У женщин весь запас яйцеклеток образуется еще до рождения, так что накопления мутаций в половых клетках с возрастом не происходит. Вообще, заводить ребенка, когда отец уже немолод, – не очень хорошая идея. Впрочем, есть выход. Комментируя в журнале Nature упомянутые количественные данные о накоплении с возрастом мутаций в половых клетках мужчин, известный российско-американский эволюционист Алексей Кондрашов посоветовал молодым людям замораживать свою сперму на случай, если они вдруг на склоне лет решат заводить ребенка. Как мы уже обсуждали в этой главе, при низкой температуре ДНК может храниться сколь угодно долго.

Впрочем, у самой Виктории зловредный ген никак себя не проявил. Как известно, до самого последнего времени она оставалась самым долго правившим монархом в истории Великобритании (совсем недавно ее «обошла» нынешняя королева Елизавета II). У Виктории была куча детей, а ее правление на протяжении большей части XIX века, времени могущества Британской империи, именуется «викторианской эпохой». Ген гемофилии, который несла в своем геноме Виктория, никак себя не проявлял, поскольку находился на одной из двух Х-хромосом королевы. Он производил нефункциональный фактор свертываемости крови, но функционального фактора, производимого второй Х-хромосомой, полученной Викторией от ее мамы, было вполне достаточно. Зловредный ген стал проявляться только у детей, внуков и правнуков Виктории мужского пола. Никакого гена свертываемости крови на Y-хромосоме нет, так что у мальчиков, получивших через их матерей от Виктории дефектный ген, вообще отсутствовал функциональный фактор свертываемости крови, и они погибали молодыми от кровотечения, которое не удавалось остановить. Через здоровых носителей женского пола зловредный ген распространился среди высшей аристократии по всей Европе, а гемофилия получила название «монархической болезни».

Одной из таких носительниц зловредного гена оказалась внучка Виктории, русская императрица Александра Федоровна. В момент, когда Николай обручился с Александрой, шансы для России и мира избежать ужасной участи стали практически 50 на 50. К тому времени в России девочки не котировались на роль монарха, а шансы, что мальчик родится здоровым, были как раз 50 на 50. К несчастью, царевичу Алексею досталась Х-хромосома, несущая мутантный ген. В момент зачатия Алексея в ход был запущен механизм, приведший к трагическим последствиям как для народов Российской империи, так и для многих других народов.

Вся Россия праздновала рождение наследника престола в 1904 году. Но мальчик был болен, и любой случайный порез мог привести к фатальному исходу. В результате ко двору был приближен шарлатан, убедивший монаршую чету, что он способен останавливать кровотечение у царевича. Его звали Григорий Распутин. Присутствие при дворе явного шарлатана, к тому же склонного к весьма экстравагантному поведению, назовем это так, больше, чем что-либо другое, подорвало престиж монархии как в глазах аристократии, так и среди народных масс. И хотя Распутина аристократы все же убили, непоправимый ущерб был нанесен: в 1917 году монархия пала, а к власти в России в конечном счете пришел кровавый тиран – Иосиф Сталин.

Трагична была судьба самой царской семьи. Она находилась в руках большевиков в Екатеринбурге в 1918 году, когда армия белогвардейского адмирала Колчака приблизилась к городу и появилась реальная опасность того, что Екатеринбург падет. Вся царская семья – Николай II, Александра, четыре девочки и царевич Алексей – были зверски убиты чекистами, а их тела после попытки их сжечь спешно закопаны в неглубоких ямах в окрестном лесу. По-настоящему сжечь тела чекисты не сумели, что спасло ДНК убитых от полной деградации. После падения коммунистического режима в СССР останки были постепенно найдены, и ученые провели их ДНК-анализ. Особенно важным было обнаружение в 2007 году останков царевича Алексея.