Женский иммунитет. Почему аутоиммунные заболевания чаще поражают женщин и какие есть способы укрепить свое здоровье - Карло Селми

Широко известный исторический пример: генеалогическое древо русского царя Николая II из династии Романовых, дочери которого были здоровы и только сын Алексей, рожденный в 1904 году, имел гемофилию B, успешно описанную как болезнь, вызванная геном из Х-хромосомы и, следовательно, переданной ему от матери Александры. Другой пример, напротив, связан с болезнью, описанной совсем недавно, так называемый IPEX-синдром, иммунодефицит, часто связанный с аутоиммунитетом, который поражает только мальчиков, потому что вызван мутациями в гене FOXP3 на Х-хромосоме.

Многие аутоиммунные заболевания имеют измененную пропорцию инактивации Х-хромосомы, но важность этого дисбаланса непонятна. Еще не до конца определенно: аутоиммунное заболевание является результатом инактивации или наоборот? То, что мы знаем, – это что иммунная система с несбалансированной пропорцией работает по-другому, к примеру, в случае с клетками, в которых активированы оба гена FOXP3, этого белка вырабатывается вдвое больше. Этот очень явный признак инактивации Х-хромосомы в реальности был предметом дискуссии в 2003 году, когда было показано, что около 15 % генов Х-хромосомы могут уйти из этого процесса разными способами, в результате чего экспрессируются или заглушаются обе хромосомы.

Второй механизм связан с изменением количества половых хромосом, что в научных терминах называется анеуплоидией[16]. Наши клетки являются эуплоидными, если общее количество из 46 хромосом не меняется, анеуплоидными, если меняется и не является нормальным, как, например, при трисомии 21, при которой количество хромосом возрастает до 47 из-за присутствия трех хромосом 21-й пары. Существуют синдромы, при которых количество половых хромосом отлично от двух. Примером может служить случай, когда есть две Х-хромосомы и одна Y (47, XXY), в так называемом синдроме Клайнфельтера. Лица с таким генетическим кодом агрессивны и менее уравновешены и на 40 % чаще совершают преступления[17]. Субъект с генетическим кодом 47, XXY, хотя и мужчина, также более склонен к развитию аутоиммунных заболеваний, в частности СКВ (риск в четырнадцать раз выше!).

Следующий пример – это женщины, которые имеют три хромосомы Х (47, ХХХ): в этом случае риск развития СКВ больше примерно в три раза. Речь не идет об очень редких случаях, потому что синдром Клайнфельтера поражает одного мужчину из 500–1000. Когда имеется только одна хромосома определенного типа, речь идет о моносомии, как при синдроме Шерешевского – Тернера, который встречается у женщин с одной Х-хромосомой (45, Х0), она увеличивает риск развития аутоиммунных заболеваний, в частности, ревматоидного артрита и аутоиммунного тиреодита.

Имеются и другие условия, которые можно добавить к количеству половых хромосом – результат серии исследований, которые наша группа провела с начала двухтысячных. Удивительно, что у женщин пожилого возраста наблюдается 1–2 % белых кровяных телец, обычно лимфоцитов, имеющих только одну Х-хромосому. В научной работе, координируемой Пьетро Инверницци, с которым я сотрудничаю уже довольно давно, описывается, что среди аутоиммунных заболеваний, преобладающих у женщин в пожилом возрасте, таких как системная склеродермия и аутоиммунный тиреоидит, процент моносомии Х намного выше. Поэтому женщины с аутоиммунными болезнями имеют чаще только одну Х-хромосому в периферийной кровеносной системе, чем их здоровые ровесницы. Интересно, что это наблюдение не подтвердилось для аутоиммунных заболеваний, преобладающих у женщин, но более раннего возраста, например СКВ. Два других исследования показали, что этот аспект может оказаться ключевым при аутоиммунных заболеваниях. Во-первых, Х-хромосома, сохраненная в лимфоцитах женщин с аутоиммунным заболеванием, была[18] преимущественно однородной, а не на 50 % материнской и на 50 % отцовской, как мы ожидали. Вторые данные были получены от мужчин с аутоиммунными заболеваниями, преобладающими у женщин, и показали, что их лимфоциты очень часто были 45, Х0, то есть без Y-хромосомы.

Третий механизм – это так называемый микрохимеризм. Химера – это мифический персонаж, тело которого состоит из частей разных видов животных.

В науке химеризм указывает на присутствие в геноме одного человека фрагментов ДНК разных людей.

Это может произойти тремя разными способами: прежде всего, это фетальный микрохимеризм, присутствие у женщин, даже спустя десятилетия после беременности, клеток и ДНК Y-хромосомы от зародыша мужского пола. Гипотеза заключается в том, что эти клетки нарушают иммунную толерантность, потому что не своя ДНК легко развивает аутоиммунитет. Другие два механизма, менее изученные, – это материнский микрохимеризм, то есть состояние, когда в потомстве много лет присутствуют материнские клетки и близнецовый микрохимеризм, то есть наличие у человека ДНК неродившегося близнеца, о котором часто даже ничего не знали, потому что он исчез еще до первого ультразвукового исследования (это довольно частое явление). Мы можем предполагать, что эти два механизма вызывают эффект, схожий с зародышевым микрохимеризмом, но подтверждающих это данных значительно меньше.

Откуда берутся болезни? Что их вызывает? Какие факторы могут повлиять на возникновение аутоиммунных заболеваний? Исследователи постоянно задают себе вопросы, и со временем находят на них ответы, развеивают мифы. Теперь мы знаем, что то, что связано с генетикой и наследственностью, не так важно и решающе, как кажется поначалу. Для подавляющего большинства так называемых сложных заболеваний, для которых уже ясны факторы, вызывающие их, роль генетической предрасположенности не превышает 20–30 %, как показали исследования конкордантности у монозиготных близнецов. Большее значение имеют внешние факторы, такие как сигаретный дым для ревматоидного артрита или ультрафиолетовые лучи для СКВ. По той же причине ненаследственные факторы, такие как, например, вес, играют важную роль в развитии воспалений и аутоиммунитете. Сюда же относится то, что мы называем «судьба»: бывают случаи, когда мало что можно исследовать или рассчитать, болезнь, как говорят некоторые, это вопрос bad genes and bad luck («плохих генов и плохой удачи»). Разумеется, здесь мы имеем в виду то, что просто не вписывается в научные схемы. О первых же двух элементах – генетике и окружающей среде – мы можем говорить уже более уверенно, потому что наука сделала очень много, помогая нам понять, как появляется болезнь.